患者疑似MAS/HLH如何判断？EULAR/ACR早期诊疗要点来袭！

*仅供医学专业人士阅读参考

早期疑似HLH/MAS该如何诊疗呢？

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）和巨噬细胞活化综合征（MAS）是可危及生命的侵袭性免疫过度活化综合征。由于触发因素不同，HLH可分为原发性和继发性两大类。而MAS是HLH的一种类型，特指继发于风湿免疫病的HLH，亦称为反应性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。由于HLH/MAS进展迅速，因此早期识别和管理对于预防器官衰竭和死亡至关重要。

经EULAR执行委员会批准，在国际多学科工作组的努力下，EULAR/ACR关于疑似HLH/MAS诊断和治疗早期阶段需要考虑的要点发布，以帮助临床医生在HLH/MAS的诊断、治疗和监测的早期阶段优化决策[1]。

六大原则为指导

为了认识到全身炎症反应和HLH/MAS管理决策的复杂性和紧迫性，工作组制定了六项总体原则，为早期识别特征性临床特征、对影响因素的系统评估（包括遗传原因、易感因素和急性诱发因素）、早期治疗以及监测提供指导。

原则一：全身炎症反应需综合看待免疫病理学检查结果，典型的临床表现和实验室检查结果单独来看是非特异性的，但及时的诊断评估并且综合观察这些结果时，一般可以得到明确诊断。即使患者不满足HLH/MAS分类/诊断标准，也需要尽快进行治疗干预；

原则二：全身炎症反应可能血清铁蛋白极度增高有关，并可能进展为危及生命的HLH/MAS；

原则三：全身炎症反应和HLH/MAS几乎可以在任何炎症状态下发生，但某些易感条件和/或炎症诱发因素值得高度怀疑；

原则四：研究和治疗全身炎症反应HLH/MAS的可改变的诱因对于每位患者的管理至关重要；

原则五：HLH/MAS应根据炎症和器官功能障碍的紧急程度进行治疗；治疗的目的是预防/限制免疫病理学进展，并推进诊断检查的完成和减少毒性；

原则六：咨询该疾病领域的专家可能对疑似患有或进展为HLH/MAS的全身炎症反应患者的评估和管理有帮助。

考虑要点：多维度考量，多学科参与

专家组制定了具体声明，旨在为临床医生在HLH/MAS考虑、识别和管理的最早阶段做出决策提供基于共识和证据的指导。强调多学科参与到诊断检查和管理过程中来，从筛查、早诊断、危险因素评估、预后因素、治疗、监测等多维度进行要点阐述。

01

识别、筛查和早期诊断

由于HLH/MAS的遗传原因、易感因素和诱因多种多样，识别其特征并做出诊断一般具有挑战性。现有的诊断标准缺乏敏感性和特异性，难以与淋巴瘤或脓毒症等疾病进行鉴别。

专家组建议存在以下无法解释或异常严重的临床表现和实验室特征，特别是同时出现时，可能代表全身炎症反应，应在适当的临床背景下提示考虑HLH/MAS：

持续高热

血清铁蛋白铁蛋白或其他炎症/损伤标志物（CRP、LDH）升高

血红蛋白、血小板计数或白细胞（中性粒细胞和淋巴细胞）过低或下降

肝功能障碍（ALT、AST、胆红素升高）

凝血病（纤维蛋白原低、PT/INR增加、D-二聚体增加）

脾肿大

中枢神经系统功能障碍

同时专家组强调血清铁蛋白是识别HLH/MAS的敏感指标，并且广泛性地一致认为，即使此前检查结果正常，也应检查所有新发、持续或高度怀疑HLH/MAS的患者的血清铁蛋白水平。

临床医生还应在条件允许时除了进行初步常规实验室检查外（CBC分类、肝脏检查、纤维蛋白原、D-二聚体、LDH、CRP）还需要进一步检查患者炎症标志物水平（例如IL-2Rα[CD25]、CD163、IL-18、CXCL9、新蝶呤）。

表1.HLH/MAS患者实验室和生物标志物检测结果解读

02

评估潜在致病因素

及时识别潜在因素（遗传原因、易感因素和急性诱因）至关重要性，因为这些因素通常发生在快速进展的患者中。一旦怀疑有HLH/MAS，应立即开始进行检查。

某些潜在感染、风湿性疾病、恶性肿瘤、代谢性疾病和遗传性先天性免疫缺陷常常与HLH/MAS相关，临床医生应考虑在适当的情况下对这些疾病进行评估。

在诱因中，恶性肿瘤（尤其是淋巴瘤）是HLH/MAS的主要原因。专家组建议所有HLH/MAS患者都应做潜在恶性肿瘤的筛查，尤其是成人患者。

专家组特别强调，由于癌症细胞免疫疗法（包括嵌合抗原受体T细胞）的应用日益增多，提高它们作为HLH/MAS医源性诱因的认识至关重要。

对可能患有HLH/MAS的患者进行基因检测可显著影响诊断和治疗，应尽早考虑。对于需要进行基因检测的患者，建议采用新一代测序（例如靶向基因组、全外显子组或全基因组测序）来筛查致病性基因变异，而不是进行单基因Sanger测序。

03

预后因素和中枢神经系统受累（CNS）

HLH/MAS的预后取决于多种因素，包括疾病诱因的性质、器官功能障碍的程度和活动性疾病的持续时间。

疾病诱因的性质

研究表明，恶性肿瘤相关的HLH/MAS患者生存率较低[2]，而风湿性疾病相关的HLH/MAS预后良好[3]。值得一提的事，存在遗传性免疫缺陷或易感性疾病（风湿性疾病或恶性肿瘤）的患者中，EBV与预后不良相关，但EBV作为唯一致病因素的患者的预后却似乎更好。

器官功能障碍的程度

一些特定的器官损伤也预示着不良结果，例如肝脏受累、多器官功能障碍均是预后不良的关键预测因素。

CNS

因此，专家组建议评估所有疑似HLH/MAS的患者时均应谨慎CNS是否受累。所有可能患有HLH/MAS的个体都应接受完整的神经系统检查（包括脑部MRI、脑脊液葡萄糖含量、蛋白质和细胞计数的分类评估）。且应对有以下任何一种情况的患者进行CNS评估：

年龄1岁、已知遗传性HLH疾病、脑病、癫痫、精神状态改变、易激惹、脑膜炎、头痛、视力改变或局灶性缺陷。

但是，临床医生应注意，对于疑似HLH/MAS的患者，CNS受累评估不能耽误全身免疫调节治疗的进行。

那该如何对HLH/MAS患者干预治疗呢？

疑似HLH/MAS患者的治疗需进行动态风险效益评估。当考虑HLH/MAS导向的免疫调节时应同时进行诊断评估、诱因的治疗和并发症的预防。早期或疑似HLH/MAS的患者的治疗方法总结如图1。

图1.（HLH/MAS）的治疗路径

1

免疫调节治疗

理想情况下，应尽早启动靶向免疫调节，既不会引起免疫抑制，也不会影响病因学检查。对于具有高危特征或进行性HLH/MAS的患者，专家组强烈建议在初始评估和管理期间，考虑使用糖皮质激素（GCs）、重组IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）和/或静脉注射免疫球蛋白（IVIg）对疑似HLH/MAS得患者进行经验性免疫调节治疗。

甲泼尼龙冲击疗法（10～30mg/kg/d）已成功用于HLH/MAS[4]。相较于甲泼尼龙（2～4mg/kg/d）来说，地塞米松用于HLH的治疗方案（初始剂量10mg/m2/d）CNS渗透性更好，鉴于地塞米松的半衰期较长，在疾病快速发展的病例中，更推荐作用较短的GC。

应注意，GC给药可能会掩盖白血病或淋巴瘤的病理诊断和/或分期。因此，如有可能，应在GC给药前应明确恶性肿瘤检测结果（通常是骨髓、淋巴结等其他组织的活检结果）。

另外，在早期、进展或未分化的HLH/MAS患者中经验性使用IL-1Ra和/或IVIg可以提供免疫调节作用，不会产生明显的免疫抑制作用，也不会影响恶性肿瘤检查诊断。

2

其他治疗

HLH/MAS患者除了支持性护理和免疫调节治疗外，还应接受适当的抗菌和抗病毒治疗以及任何潜在诱因或疾病的预防。

对于预计长期免疫调节治疗的患者，应在咨询感染科专家后考虑使用抗菌药物和/或抗病毒药物进行预防。

总结：疾病的识别需早期监测、多学科协作

当怀疑HLH/MAS时，需开始监测疾病进展、新器官受累和损伤以及对治疗的反应情况。应根据HLH/MAS的严重程度、器官受累情况和可能的促成因素量身制定检查项目。许多可用于诊断HLH/MAS的生物标志物也具有预后相关性（表1）。

监测方面，专家组给出了以下关键点：

■在可能患有HLH/MAS的患者中，炎症指标（特别是血清铁蛋白）、DIC、肝炎或血细胞减少等实验室参数恶化或缺乏改善可能表明疾病进展，需要重新评估诊断和/或治疗；

■需要对可能患有或进展为HLH/MAS的全身炎症反应患者进行频繁的临床观察和器官功能障碍评估，并可能需要ICU支持；

■临床医生应通过至少每天一次临床表现观察和实验室标志物来评估器官受累以及至少每周两次炎症指标结果来评估患者对治疗的反应。

以上干预，专家组建议首选多学科方法，可以改善全身炎症反应和优化HLH/MAS患者的诊断检查和管理。

对HLH/MAS的认识随着遗传、生物标志物、临床和治疗见解的发展而迅速发展。随着这些进展，识别和管理高危患者和早期HLH/MAS患者的挑战也越来越大。

该诊疗建议将这些前沿进展转化为实践指南，以加速认识、简化诊断并改善早期管理，为HLH/MAS患者实现最佳治疗目标做出了巨大贡献。最后，专家组也表示目前仍需要大量前瞻性、RCT研究开展，为HLH/MAS患者带去更多的希望。

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参考文献：

[1]ShakooryB,GeerlinksA,WilejtoM,KernanK,HinesM,RomanoM,PiskinD,RavelliA,SinhaR,AletahaDJAotRD:The2022EULAR/ACRpointstoconsiderattheearlystagesofdiagnosisandmanagementofsuspectedhaemophagocyticlymphohistiocytosis/macrophageactivationsyndrome（HLH/MAS）.2023.

[2]YoonSE,EunY,HuhK,ChungCR,YooIY,ChoJ,ChoD,KoYH,ParkS,KimWSJAoH:Acomprehensiveanalysisofadultpatientswithsecondaryhemophagocyticlymphohistiocytosis:,99:2095-2104.

[3]MinoiaF,DavìS,HorneA,DemirkayaE,BovisF,LiC,LehmbergK,WeitzmanS,InsalacoA,WoutersCJAetal:Clinicalfeatures,treatment,andoutcomeofmacrophageactivationsyndromecomplicatingsystemicjuvenileidiopathicarthritis:amultinational,,66（11）:3160-3169.

[4]BudaP,GietkaP,KsiążykJB,MachaczkaMJAoMS:Theinfluenceofvarioustherapeuticregimensonearlyclinicalandlaboratoryresponseand,14（1）:138-150.

[5]EhlS,AstigarragaI,vonBahrGreenwoodT,HinesM,HorneA,IshiiE,JankaG,JordanMB,LaRoséeP,LehmbergKJTJoAetal:Recommationsfortheuseofetoposide-basedtherapyandbonemarrowtransplantationforthetreatmentofHLH:con,6（5）:1508-1517.

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